RetroChimera：用模型集成与学习排序提升小分子逆合成预测

利用 RetroChimera 大规模改进小分子的合成预测

该论文描述了模型的架构以及广泛的验证研究，包括模型对罕见反应类型的召回能力，以及在专有数据集上的成功零样本迁移（zero-shot transfer）和微调（fine-tuning）。

我们以开源形式发布 RetroChimera 的实现与权重，希望它能帮助研究者加速开发新的药物相关分子和先进材料。

开发新药和新材料需要合成新分子，但规划合成路线在很大程度上仍然依赖人工，耗时且成本高昂。RetroChimera 能自动提出高质量的合成路线。该模型融合了两个各具优势、互补性强的模型，并学习如何对各自的预测进行排序，从而产出优于任一单独模型的预测结果。在盲测中，博士水平的化学家更青睐 RetroChimera 给出的单步反应预测，而非此前的模型以及文献中记录的反应。

定制分子正在推动现代医药、智能材料和可持续农业的进步。然而，进展却被化学合成所拖慢，在实验室中用更简单的构件合成新分子是一个耗时的过程。此外，合成也是药物开发成本的重要推手。因此，即使计算方法让人们得以探索大量新颖分子，如何找到实用的合成路径仍然是一项关键挑战。

图 1：通过逆向方式规划合成路径。逆合成从目标分子出发，逐步提出向更简单前体的拆分，直到达到可购买的构件为止。高亮路径展示了一条完整的合成路线；浅色分支则示意沿途探索的备选方案。圆形代表分子，方形代表反应。为简洁起见，图中只展示了少数几个分支，并对目标分子、一个中间体以及部分构件给出了具体的化学结构。

逆合成通过从目标分子出发、逐步回推来解决这一问题，将其拆解为更简单的前体（图 1）。这一过程类似于下棋、围棋等策略类棋盘游戏：既要对每一步可能的"落子"，也就是单步拆分，进行广泛考量，又需要高层次的战略思维来形成端到端的合成规划。不过逆合成中可能的"走法"远多于棋盘游戏，而且对于给定分子哪些走法可行并不显然。现有系统面临若干重大挑战，包括对罕见但具有战略意义的反应的召回能力、训练分布之外的稳健性，以及与化学家直觉的一致性。因此，逆合成往往需要高度专业的专家经验，阻碍了科学发现的可扩展性与自动化。

图 2：我们基于集成与学习式重排序（learned re-ranking）的逆合成框架，也是 RetroChimera 的核心。集成系统以目标分子作为输入，由各个子模型分别处理；模型输出通过学习排序（learning-to-rank）策略进行聚合。虽然在本工作中我们仅考察深度学习模型作为预测源（实线方框），但也可以加入其他来源，例如反应数据库的调用或人机协同查询（虚线方框）。

在一篇近期发表于《Nature》期刊的论文中，我们介绍了 RetroChimera，一个用于逆合成预测的新框架。它由两个模型构成（图 2）。

R-SMILES 2 是一个基于 Transformer 的从头（de novo）生成模型，可直接从输入分子预测前体分子。这赋予了它直接从数据中学习反应模式的灵活性。然而，无约束的生成也使它较容易出现"幻觉"（hallucination，即生成貌似合理但并不真实的反应）。

相比之下，NeuralLoc 是一个基于图神经网络（Graph Neural Network，GNN）的模型，它将目标分子和反应模板都编码为图结构，并从中挑选反应模板、预测这些模板应施加在目标分子的何处。它的预测基于从训练数据中抽取的反应模式，因此往往更准确、更可靠；但在遇到模板库未覆盖的反应时则较为受限。

这两种差异实际上反倒成了一种优势。两个模型并非给出同质化的预测，而是捕捉了化学中互补的模式，各自在不同反应类型上各有所长。R-SMILES 2 在反应过程中变化幅度较大的反应上表现尤佳，而 NeuralLoc 则在低序反应（reactions of low precedence）以及涉及更局部变化的反应上更为出色。

RetroChimera 通过一种学习式的集成策略，将两个子模型的排序后预测加以结合。每个模型会为各组预测的前体赋予一个学习得到的、依赖于排名的"投票"，当两个模型提出同一反应时这些投票会相加。通过学习在不同排序位次上对每个模型的信任程度，RetroChimera 能够发挥它们的互补优势，在各类反应上大致匹配表现更好的那一个子模型。

图 3：专家对多步合成路线的评估。左图：单个反应步骤的评分。右图：在十个具有挑战性的目标上，整条路线被接受或拒绝的情况。RetroChimera 在九个目标上取得了成功，而从头生成模型为五个、编辑模型为四个，强基线模型 NeuralSym 仅两个。

因此，RetroChimera 在常见与罕见反应类别上均表现强劲，并能给出更贴合化学家判断的逆合成预测（图 3）。在盲测中，专家化学家更青睐 RetroChimera 对复杂分子给出的拆分方案，而不是其子模型的结果，也不是更成熟方法给出的结果，甚至优于测试集本身。

我们相信 RetroChimera 能帮助研究者更高效地识别有潜力的合成路线，从而在更广泛的分子科学应用，包括药物发现和智能材料设计，中加快"设计—合成—测试"（design-make-test）循环。RetroChimera 有望让化学家在大规模上评估更多、更复杂的候选分子。配合日益提升的实验室自动化水平，我们预期合成规划与执行的闭环、自改进系统将进一步加速。

RetroChimera 已在 GitHub 上发布（采用 MIT 许可证），并可通过 Microsoft Foundry 访问。关于如何获取模型检查点（checkpoint）的说明，请参见其 GitHub 仓库。

我们邀请更广泛的化学界同行来试用 RetroChimera，帮助我们发现它的优势与不足，以便在未来加以改进。我们期待听到它在各位关心的各类目标分子上的实际表现！